¿Qué sabemos y qué no sobre la vacuna de AstraZeneca/Oxford?

Últimamente ha habido mucho ruido y poca buena información sobre el asunto de la vacuna de la Universidad de Oxford y la farmacéutica AstraZeneca.

En el día de ayer, se publicaba en la revista Nature una carta abordando el tema con el objetivo de aportar luz entre tanta oscuridad que hemos venido observando por varios motivos, como la supuesta relación de fenómenos trombóticos con la vacuna, la controvertida política de comunicación de resultados por parte de la farmacéutica, y los dimes y diretes entre dicha compañía y agencias reguladoras y evaluadoras como el CDC americano y la homóloga europea EMA.

En esta entrada he traducido el contenido de dicha carta para la mejor comprensión y acceso de todo el que tenga interés.

Gracias a los Dres. Smiriti Mallapaty y Ewen Callaway.

El camino se vuelve cada vez más accidentado para una vacuna que, según la mayoría de los investigadores, es segura y eficaz y tiene un enorme potencial para proteger a grandes rangos de la población mundial. Menos de un día después de que la Universidad de Oxford y la empresa farmacéutica AstraZeneca informaran de los primeros resultados positivos del ensayo más grande hasta ahora de su vacuna COVID-19, los profesionales del Centro de control de enfermedades (CDC) que supervisa el ensayo cuestionaron las afirmaciones sobre la eficacia de la vacuna.

“El mundo, la especie, depende de esta vacuna. Esta es la vacuna por valor de 2.500 millones de personas ”, dice Eric Topol, médico-científico y director del Instituto Traslacional de Investigación Scripps en La Jolla, California. Las preguntas persistentes sobre el último ensayo son «un verdadero lío», agrega.

El último desarrollo podría equivaler a “nada más que un tecnicismo”, dice Stephen Griffin, virólogo de la Universidad de Leeds, Reino Unido. Pero destaca cuestiones relacionadas con la forma en que se comunican los datos de prueba a través de comunicados de prensa.

La noticia llega una semana después de que varios países de Europa detuvieran temporalmente el proceso de vacinación para revisar datos relacionados con la aparición de algunos casos de eventos trombóticos. Desde entonces, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) sigue considerando segura la vacuna de AZ y sigue recomendando su uso al igual que la Organización Mundial de la Salud (OMS).

¿Cuál es el papel de la vacuna en la pandemia?

A diferencia de muchas de las vacunas, que son caras y deben almacenarse a temperaturas muy bajas, la vacuna Oxford-AstraZeneca se puede guardar en un refrigerador común y cuesta unos pocos dólares por dosis. Y, debido a que se espera que se produzca a gran escala, podría desempeñar un papel fundamental para paliar la pandemia.

Por el momento, “en muchos países, especialmente en el continente africano, la vacuna AstraZeneca es la única que estará disponible en cantidades sustanciales”, dice Shabir Madhi, vacunólogo de la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo, Sudáfrica.

La vacuna ha recibido la aprobación regulatoria en más de 100 países y debe usarse con confianza, dijo el lunes Kristine Macartney, directora del Centro Nacional de Investigación y Vigilancia de Inmunizaciones de Australia en Sydney. Pero aún no ha sido aprobado en Estados Unidos.

Se han administrado más de 20 millones de dosis en países de la UE y el Reino Unido, al igual que otros 27 millones en India de una versión de la vacuna conocida como Covishield. La vacuna también se está distribuyendo a través del programa COVAX a decenas de países de ingresos bajos y medianos; AstraZeneca ha comprometido 170 millones de dosis para COVAX y planea producir en general 3 mil millones de dosis para fines de 2021.

¿Cómo de efectiva es la vacuna?

El 22 de marzo, la compañía dijo en un comunicado de prensa que un análisis preliminar había encontrado que dos dosis tenían una efectividad del 79% para prevenir el COVID-19 en un ensayo de 32,449 adultos en los Estados Unidos, Perú y Chile. Ningún participante que recibió la vacuna fue hospitalizado o murió, a pesar de que el 60% tenía condiciones preexistentes asociadas con un mayor riesgo de enfermedad grave, como diabetes u obesidad. Sólo se informó de 141 casos de COVID-19 en general, aunque aún no se ha revelado el desglose de los que recibieron la vacuna y los que no.

Al día siguiente, los Institutos Nacionales de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE. UU. dijeron que una junta independiente de monitorización de seguridad de datos (DSMB) que supervisaba el ensayo tenía preocupaciones de que AstraZeneca pudiera haber presentado «información desactualizada» que proporcionaba una visión incompleta de la eficacia de la vacuna . En una carta obtenida por The Washington Post, el DSMB le dijo al NIAID que había instado a la empresa a comunicar una eficacia del 79% al 74%, basándose en datos más actuales.

En una declaración posterior, AstraZeneca dijo que su cifra de eficacia del 79% se había basado en un análisis intermedio de los primeros datos hasta el 17 de febrero, y que aún no ha publicado los resultados finales del ensayo. Esos resultados, agregó la compañía, serían «consistentes con el análisis intermedio». (El 25 de marzo, la prensa de AstraZeneca publicó los resultados actualizados del ensayo que informaron una eficacia general del 76%).

Topol dice que espera que el porcentaje de eficacia final del ensayo se encuentre entre el 60 y el 70%. Esto estaría en línea con ensayos previos realizados en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica, que involucraron a más de 20.000 participantes, que informaron eficacias que oscilaron entre el 60% y el 70%. Pero estos se basaron en resultados combinados de múltiples ensayos con diferentes regímenes de dosificación, estudios que la EMA describió como «subóptimos».

Hubo «muchas afirmaciones sobre datos relativamente débiles», dice Hilda Bastian, científica independiente que estudia la medicina basada en la evidencia en Victoria, Australia, pero el ensayo detrás de las últimas estimaciones de eficacia debería producir datos mucho más sólidos. Aunque es imposible comparar directamente, la cifra general se acerca al 66% de eficacia de la vacuna COVID-19 de Johnson & Johnson, pero es más baja que las cifras de las vacunas fabricadas por Pfizer y Moderna, las cuales tienen una eficacia superior al 90%.

Hasta ahora, no ha habido evidencia de diferencias en eficacia y seguridad en personas de diferentes etnias. El último anuncio indicó que el 22% de los participantes del ensayo eran hispanos, el 8% eran negros y el 4% eran nativos americanos.

¿Cómo de segura es la vacuna?

Esta pregunta cobró gran importancia durante la última semana en Europa, cuando más de 20 países detuvieron el lanzamiento después de informes dispersos de eventos tromboembólicos, principalmente en mujeres de 55 años o menos. Esto, a pesar de que la vacuna ha sido aprobada y distribuida a millones en el Reino Unido, y la OMS continúa recomendando su uso, ya que los beneficios superan los riesgos.

Un comité de expertos de la EMA dijo el 18 de marzo que la vacuna era segura y no estaba asociada con un mayor riesgo de fenómenos trombóticos, pero que no podía descartar un vínculo causal.

Con la publicación de los datos del ensayo provisional, AstraZeneca también dijo que no había identificado ningún problema de seguridad y no había encontrado casos de ese trastorno específico, que se llama trombosis del seno venoso cerebral. «Espero que estos datos sean tranquilizadores», dice Ann Falsey, médica de enfermedades infecciosas de la Universidad de Rochester en Nueva York, quien codirigió el ensayo. Pero otros investigadores advierten que la condición podría ser demasiado rara, apareciendo en una o dos personas entre un millón, para aparecer en una prueba de decenas de miles.

En un trabajo aún no publicado, científicos de Noruega y Alemania han informado de un posible mecanismo por el cual la vacuna podría haber causado condiciones raras de coagulación de la sangre, así como un posible tratamiento.

¿Qué tan bien funciona la vacuna en las personas mayores?

Los primeros estudios incluyeron muy pocos participantes mayores de 55 años para que los investigadores supiesen si la vacuna ofrece la misma protección a las personas mayores que a las más jóvenes. “Ese fue un agujero bastante grande en los datos”, dice Griffin.

Esta falta de evidencia significó que algunos países, incluido Alemania, inicialmente no aprobaran la vacuna para las personas de 65 años o más. Pero Alemania, posteriormente revisó sus pautas para incluir a todos los adultos, después de revisar estudios de Inglaterra y Escocia. Esos estudios mostraron «una fuerte protección contra la hospitalización, la muerte y las enfermedades», dice Macartney.

Los datos del ensayo provisional de AstraZeneca sugieren que la vacuna tiene una eficacia del 80% para prevenir el COVID-19 entre las personas de 65 años o más, que constituían el 20% de los participantes del ensayo. El comunicado de prensa no indica cuántos casos de COVID-19 se encontraron en esta cohorte, pero Falsey dijo el lunes que había suficientes infecciones en el grupo de mayor edad para permitir una comparación estadísticamente significativa.

¿Cuál es el momento óptimo de administración de las dosis?

La pauta de dosificación óptimo no ha sido clara desde que se anunciaron los primeros resultados en noviembre, lo que reveló que un subconjunto de participantes que habían recibido accidentalmente menos concentración de principio activo en su primera dosis tenían menos probabilidades de desarrollar COVID-19. Un análisis posterior sugirió que el aumento de la protección no se debió a un error de dosificación, sino al mayor tiempo entre dosis.

Los primeros ensayos se diseñaron originalmente para un régimen de una dosis, pero los investigadores decidieron agregar un refuerzo después de que los datos mostraran que una sola dosis no producía una respuesta inmune lo suficientemente fuerte. Probaron un rango de intervalos entre dosis, de 4 a 12 semanas.

Los resultados provisionales de AstraZeneca no añaden más claridad sobre cómo optimizar la dosificación, porque todos los participantes recibieron dos dosis con cuatro semanas de diferencia. Falsey dice que un periodo más largo probablemente induciría una respuesta inmune más fuerte, pero un intervalo más breve es más práctico en medio de una pandemia. La OMS recomienda un intervalo de 8 a 12 semanas.

¿Cuál será el impacto de la confusión de esta semana en el despliegue en EE. UU.?

Falsey dijo el lunes que AstraZeneca planeaba solicitar una autorización de uso de emergencia ante la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en las próximas semanas, y espera obtener la aprobación en abril.

Stephen Evans, bioestadístico de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, espera que la FDA vuelva a encarrilar la reputación de la vacuna. A diferencia de otros reguladores, la FDA utiliza datos de ensayos sin procesar para realizar su propio análisis. «Creo que la forma en que se enderezará el barco es mediante el escrutinio de la FDA», dice Evans, quien espera que eventualmente autorice la vacuna.

No está claro si la vacuna se implementará ampliamente en los Estados Unidos, que está al mismo nivel que las dosis de vacuna de Pfizer, Moderna y Johnson & Johnson. Pero a los investigadores les preocupa que la confusión sobre la eficacia de la vacuna AstraZeneca afecte la aceptación mundial. “Lo que más me angustia es el efecto en los países de ingresos bajos y medianos: perderán la confianza”, dice Evans.

Esta incertidumbre sólo se suma a las consecuencias de las pausas en Europa la semana pasada. “Las decisiones que se tomen en el norte global pueden tener consecuencias sustanciales”, advierte Madhi.

¿Cómo se comporta la vacuna Oxford-AstraZeneca frente a variantes?

Una gran pregunta que enfrentan todas las vacunas desde que comenzaron a surgir nuevas variantes de virus el año pasado, algunas más transmisibles que las variantes anteriores, es qué tal funcionan las vacunas contra ellas. El análisis preliminar en un ensayo del Reino Unido de la vacuna AstraZeneca encontró que proporcionó un nivel similar de protección contra la variante B.1.1.7, detectada por primera vez en el Reino Unido, como lo hizo contra variantes preexistentes.

Pero la situación con B.1.351, detectada por primera vez en Sudáfrica, es más complicada. Un pequeño estudio allí, de unos 2,000 adultos menores de 65 años, encontró que no protegía contra el COVID-19 leve a moderado de esa variante. Sudáfrica ha suspendido el lanzamiento de la vacuna AstraZeneca, pero la OMS aún recomienda su uso en regiones donde circulan variantes preocupantes.

Pronto, AstraZeneca comenzará ensayos con vacunas de próxima generación que funcionarán contra todas las variantes actuales del SARS-CoV-2, dijo Mene Pangalos, vicepresidente ejecutivo de investigación y desarrollo de biofármacos de la compañía, en una conferencia de prensa virtual el 23 de marzo. Agregó que espera que estén disponibles para su uso a fines de 2021.